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　　目前我国老龄化严重，患神经退行性疾病的人群日益增多。然而，对此类疾病尚无有效的治疗策略。如果把中枢神经系统比作一座城市，那么大脑中的小胶质细胞就像是保卫神经系统的士兵，负责抵御外界病原体的入侵。然而战争是残酷的，小胶质细胞的持续工作会导致其异常激活，诱发神经炎症并损伤周围的神经元，最终促进阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生& # 039；s病和帕金森& # 039；的疾病。然而，对于这种病理过程没有有效的治疗药物。

　　近日，北京大学天然药物与仿生医学国家重点实验室曾克武/屠鹏飞在国际学术期刊Science Advances上发表了一项题为Neuroinflammation inhibition by small-molecule targeting USP7 noncatalytic domain for neurodegenerative disease therapy的研究成果。

　　研究人员首次发现泽兰内酯B(EB)具有显著的抗炎活性。为了揭示EB的直接靶标，构建了生物素修饰的EB分子探针，并对EB & # 039用人蛋白芯片从——深入揭示了中药野马追活性成分野马追内酯B（Eupalinolide B，EB）变构调控靶点USP7，进而通过Keap1/Nrf2信号通路发挥抗神经炎症及改善神经退行性疾病的分子机制。中筛选出s抗炎作用。随后，对EB与USP7 HUBL结构域的复合物的晶体结构进行了分析，发现EB以其，-不饱和羰基与USP7 HUBL结构域的576位半胱氨酸共价结合，并通过氢键和范德华力与USP7 HUBL中的负电荷空穴紧密结合。研究人员进一步发现，EB诱导了USP7 HUBL区域的构象变化，导致USP7的过度开放失活，有效抑制了USP7对特异性底物蛋白Keap1的泛素化。这导致底物蛋白Keap1显著降解，进而促进下游Nrf2的核转移，激活下游抗炎蛋白如OH-1、NQO1-1的表达，从而发挥抗炎作用。此外，研究人员还调查了EB对老年痴呆症的治疗效果& # 039；s病和帕金森& # 039；s病与神经炎症有关，发现EB能显著改善痴呆小鼠的学习记忆能力，改善帕金森的运动协调性& # 039；s病小鼠通过抗神经炎症。

　　图1:泽兰素B(EB)靶向USP7发挥抗神经炎症的分子机制。

　　去泛素化酶7（USP7）

　　北京大学药科大学（图1）博士、这项研究为治疗炎症引起的神经退行性疾病展示了全新的靶点，同时也提供了一个极具开发潜力的先导药物分子，这对推动神经退行性疾病的创新药物研发具有重要意义【13。博士后(现为中国医学科学院生物物理研究所助理研究员)为论文的共同第一作者，北京大学药科大学天然药物与仿生医学国家重点实验室张晓雯研究员、冯娜教授为论文的共同作者。

　　曾克武

　　屠鹏飞

　　制片人：十一

　　原文链接：

　　1.一流药物的发现：起源与进化。http://doi.org/10.1126/sciadv.abo078913, 577-587 (2014).

　　2.R. Dantzer，J.C. OConnor，G.G. Freund，R.W. Johnson，K.W. Kelley,《从炎症到疾病和抑郁：当免疫系统征服大脑》。参考文献Nat Rev Drug Discov9, 46-56 (2008).

　　3.神经炎症机制及其在神经变性中作用的最新进展。120, 13-20 (2022).

　　Nat Rev Neurosci

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